Nitazoxanida en la enfermedad intestinal por E. histolytica
Es efectiva en niños y adultos para el tratamiento de la amebiasis intestinal invasiva.
Introducción
La amebiasis –una enfermedad parasitaria causada por Entamoeba histolytica– es la tercera causa de enfermedades parasitarias luego de la malaria y la esquistosomiasis. Es frecuente en países en vías de desarrollo y constituye un riesgo para la salud para las personas que viajan.
El 90% de las infecciones por E. histolytica se presenta como colonizaciones asintomáticas del tracto gastrointestinal. La enfermedad sintomática puede aparecer como diarrea transitoria hasta casos más graves de colitis fulminante, con manifestaciones que pueden incluir las del síndrome disentérico, megacolon tóxico y peritonitis hasta la enfermedad extraintestinal, cuya manifestación más frecuente es el abceso hepático o la amebiasis hepática. Hasta la fecha no se conocen por completo los factores involucrados en la invasividad de E. histolytica.
Para el diagnóstico de la infección es importante diferenciarla de la producida por E. dispar. Las pruebas serológicas para detectar anticuerpos contra E. histolytica pueden realizarse mediante hemaglutinación indirecta (IHA [indirect haemagglutination assay]) o por inmunoelectroforesis de contracorriente. El enzimoinmunoanálisis (ELISA) basado en antígenos también es sensible y específico para su diagnóstico en materia fecal pero se requieren muestras frescas o congeladas. Las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa resultan poco prácticas en la mayor parte del mundo.
El tratamiento de la amebiasis sintomática, tanto intestinal como extraintestinal, comprende el empleo de metronidazol u otro nitroimidazólico seguido de un amebicida con actividad en la luz intestinal como iodoquinol, paromomicina o furoato de diloxanida. Respecto de la infección asintomática, dado el riesgo de transmisión y de la gravedad de la enfermedad invasiva, se recomienda su tratamiento con un agente de acción local.
La nitazoxanida (NTZ) tiene actividad contra bacterias anaerobias, parásitos y virus y ha sido aprobada en los EE.UU. para el tratamiento de la diarrea y enteritis por Cryptosporidium spp y Giardia lamblia y se evalúa su empleo para la infección por Clostridium difficile, la gastroenteritis por rotavirus y norovirus y la hepatitis C crónica.
Los estudios in vitro mostraron que la NTZ y su metabolito activo –la tizoxanida– son al menos tan potentes como el metronidazol frente a cepas de E. histolytica sensibles a este agente y mantienen la actividad contra cepas resistentes o poco sensibles a metronidazol.
Los autores realizaron 2 estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo de NTZ para el tratamiento de la diarrea y enteritis asociadas con E. histolytica como único patógeno entérico. Efectuaron un estudio en adultos y otro en niños y también publicaron los resultados de 17 pacientes con amebiasis hepática tratados con NTZ.
Materiales y métodos
Un estudio incluyó participantes ≥ 12 años tratados con tabletas de NTZ y, el otro, niños de entre 1 y 11 años que recibieron una suspensión oral del mismo agente. El objetivo fue evaluar la efectividad de la droga para el tratamiento de la diarrea y enteritis por E. histolytica (quistes o trofozoítos de E. histolytica y dispar observados en materia fecal con microscopio y ELISA+ para E. histolytica). Se empleó un control con placebo. Los pacientes en los que los síntomas se agravaron, como presencia de sangre en materia fecal, fueron separados del estudio para recibir tratamiento de rescate.
El criterio de valoración principal de los estudios fue la respuesta clínica registrada a los 7 días en la visita de seguimiento, que fue clasificada como buena (ausencia de síntomas, de diarrea acuosa y no más de 2 deposiciones blandas, y ausencia de hematoquecia en las últimas 24 horas y de síntomas y materia fecal blanda en las últimas 48 horas) o persistencia de la enfermedad. El criterio de valoración secundario residió en la respuesta microbiológica definida como erradicación (ausencia de quistes o trofozoítos de E. histolytica en 2 muestras de materia fecal recolectadas entre los días 7 y 10 del estudio) o persistencia.
Fueron evaluados para la inclusión en el estudio los pacientes que consultaron por diarrea en la clínica ambulatoria del Benha University Hospital o el University Hospital de Alejandría, en Egipto. Los participantes presentaban diarrea (≥ 3 deposiciones no formadas por día), ≥ 1 síntoma digestivo (dolor abdominal, náuseas, vómitos, flatulencia), trofozoítos de E. histolytica/dispar identificados en materia fecal mediante microscopia y ELISA+ en materia fecal para E. histolytica. Los criterios de exclusión abarcaron la presencia de otros patógenos intestinales, embarazo o lactancia, empleo de drogas con actividad contra protozoos en las 2 semanas previas y pacientes con sida u otros trastornos inmunológicos.
Los pacientes ≥ 12 años recibieron una tableta de 500 mg de NTZ o placebo 2 veces por día, durante 3 días consecutivos; en tanto que los participantes entre 4 y 11 años fueron tratados con 10 ml de la suspensión de NTZ 100 mg/5 ml o placebo, 2 veces por día, durante 3 días y los pacientes de entre 1 y 3 años, 5 ml de esta suspensión o placebo 2 veces por día, por 3 días. El fármaco debía tomarse junto con las comidas. Los pacientes debían registrar diariamente la frecuencia y consistencia de la materia fecal y otros síntomas. Además de la medicación, los participantes recibieron terapia de rehidratación junto con indicaciones para el correcto manejo metabólico y nutricional de la diarrea.
El día 7, los pacientes debían concurrir a la clínica para una evaluación. Se tomaron muestras de materia fecal: 2 al menos con 24 horas de diferencia entre los días 7 y 10, y una tercera muestra en el día 14, que fueron examinadas mediante microscopio, incluyendo una prueba de ELISA para E. histolytica.
Los pacientes que consultaron en el University Hospital de Alejandría fueron evaluados para ser incluidos en un estudio no controlado sobre el tratamiento de la amebiasis hepática con NTZ. Los criterios de inclusión comprendieron fiebre, dolor abdominal, hepatomegalia, serología reactiva para E. histolytica por IHA y masa única hipoecoica hepática en la ecografía, compatible con abceso. Fueron excluidos aquellos que presentaron abcesos múltiples, con peligro de ruptura inminente y las mujeres embarazadas o en período de lactancia. Los participantes recibieron una tableta de 500 mg de NTZ con las comidas, cada 12 horas, durante 10 días y permanecieron internados durante el tratamiento. La respuesta clínica fue definida como la resolución de los síntomas clínicos de amebiasis invasiva (fiebre, dolor abdominal y hepatomegalia) y de la leucocitosis al final de la terapia, sin recurrencia de la amebiasis hepática hacia el día 30 del estudio.
Resultados
Entre febrero de 2004 y octubre de 2005, los investigadores examinaron las muestras de materia fecal de 4 587 pacientes sintomáticos. Se observaron quistes o trofozoítos de E. histolytica/dispar en muestras de 5.5% de los pacientes y 3.4% de éstas fueron confirmadas mediante prueba de ELISA. Ambos estudios abarcaron 100 pacientes que cumplieron los criterios de inclusión. Dos participantes tratados con tabletas (ambos del grupo placebo) no concurrieron al seguimiento y se consideraron fracasos terapéuticos de acuerdo con el protocolo.
Para el criterio principal de análisis (exclusión de pacientes sin quistes o trofozoítos de E. histolytica en la muestra inicial y sujetos con otros patógenos), las tasas de respuesta por grupo de tratamiento fueron 94% de respuesta clínica en el grupo activo frente a 50% en el grupo placebo (p < 0.001) y 94% de respuesta microbiológica con tratamiento activo frente a 43% con placebo (p < 0.001). La correlación entre la respuesta clínica y microbiológica fue casi perfecta en los grupos con NTZ, con 30 de 32 pacientes con respuesta clínica libres de quistes o trofozoítos de E. histolytica en las muestras de materia fecal de los días 7 a 10. Doce de los 15 fracasos clínicos en los grupos tratados con placebo presentaban E. histolytica en la muestra de materia fecal de seguimiento y 10 de los 15 pacientes con respuesta clínica en los grupos placebo resultaron negativos para el parásito en las muestras de los días 7 a 10. Uno (2%) de los 47 pacientes con respuesta clínica en el grupo que recibió NTZ presentó E. histolytica en la muestra de materia fecal del día 14, que señaló reinfección o respuesta incompleta al tratamiento. El resto de los 46 pacientes con respuesta clínica persistieron negativos para E. histolytica hacia el día 14 de estudio. El 17% de los 23 pacientes con respuesta microbiológica en el grupo tratado con placebo presentó E. histolytica en la muestra de materia fecal del día 14.
Durante el seguimiento, 14 pacientes refirieron 1 o más efectos adversos, independientemente de la causa; éstos abarcaron somnolencia (4 NTZ), dolor abdominal (2 NTZ, 1 placebo), cefalea (2 NTZ, 1 placebo), fatiga (1 NTZ, 1 placebo), orina amarillenta (1 NTZ, 1 placebo), náuseas (1 placebo), vómitos (1 placebo) y dispepsia (1 NTZ). En general, los efectos adversos fueron leves y transitorios y ninguno requirió la interrupción del tratamiento.
Por otro lado, fueron incluidos en el estudio de amebiasis hepática 17 adultos (14 de sexo masculino), con una media de edad de 29 años y peso corporal medio de 63.8 kg. Cada uno de los pacientes presentó fiebre, dolor abdominal y hepatomegalia y en la ecografía mostraron una única masa hipoecoica hepática compatible con abceso. La serología para E. histolytica (IHA) mostró títulos elevados en los 17 casos y se comprobó leucocitosis en el 71% de los pacientes. Se identificó E. histolytica en la materia fecal de un solo paciente antes del tratamiento. Los 17 participantes respondieron a la terapia, con resolución de los síntomas antes del final del estudio. Antes del quinto día de tratamiento, la temperatura era < 37.5º C en el 82% de los casos y, al final del tratamiento, ninguno de los pacientes presentaba fiebre. La leucocitosis también se resolvió en todos los participantes hacia el día 10 de estudio. Ninguno de los pacientes tuvo complicaciones 20 días posteriores al tratamiento, tampoco abandonaron la terapia ni requirieron aspiración de material purulento del hígado. Las muestras de materia fecal recolectadas en los días 10 y 30 fueron negativas para E. histolytica en los 17 pacientes. No se informaron eventos adversos.
Discusión
Los estudios aquí presentados muestran la efectividad de la NTZ en el tratamiento de la enfermedad invasiva del tracto intestinal y el hígado causada por la infección con E. histolytica. Además, mostraron la efectividad de la NTZ para eliminar E. histolytica del tracto intestinal. Un esquema de 3 días con NTZ podría reemplazar tratamientos más prolongados de metronidazol seguido por un amebicida de acción luminal. En caso de enfermedades más graves, la duración del tratamiento puede extenderse más de 3 días.
En muchos casos no puede realizarse el diagnóstico de infección por E. histolytica debido a tiempo, costos o carencia de métodos diagnósticos confiables. En estos casos, concluyen los autores, el tratamiento empírico con NTZ sobre la base del diagnóstico clínico puede ser una opción apropiada.
